Pe numele său real René-François Armand Prudhomme a văzut lumina zilei pe 16 martie 1839 la Paris, în familia unui comerciant înstărit. La numai doi ani îşi pierdea tatăl, fiind nevoit să se mute împreună cu mama în casa unui unchi; ani mai târziu, va adăuga numelui său şi apelativul tatălui, adică Sully. Pasiunea pentru literatură a început din primii ani de şcoală şi nu-l va părăsi niciodată. După absolvirea liceului Bonaparte a lucrat o scurtă periodă de timp într-o fabrică a concernului Schneider-Creuzot, reîntorcându-se la Paris pentru a studia dreptul. În urma unui eşec sentimental, tânărul Prudhomme se va dedica studiului filosofiei şi poeziei.
Primii paşi în poezie s-au produs sub îndrumarea lui Leconte de Lisle pe calea parnasianismului, volumul Stances et poèmes (1865) fiind bine primit de public, mai ales în urma recenziei critice favorabile făcută de Sainte-Beuve. Tonul şi curgerea melancolic-intimă a versului, eleganţa şi gesticulaţia perfectă a verbului se regăsesc şi în volumele următoare: Les écurias d’augias (1866) şi Croquis italiens (1866-68). Începând cu Les Solitudes (1869), poezia francezului capătă accente filosofice de un patetism copilăresc de multe ori, întâlnite şi în volumul Les Destins (1872). În Les Vaines Tendresses (1875) este suprinsă o reîntoarcere a poetului spre melancolia intimă a începuturilor literare inserată pe alocuri şi cu meditaţii filosofico-morale. Credea cu fermitate că fericirea este răsplata unor suferinţe, predicând virtuţile clasice, altruismul şi iubirea frăţească între oameni. Mânat de idealul clasic al perfecţiunii formelor, Prudhomme reuşeşte chiar o traducere versificată după Lucreţiu (De rerum natura, 1878-79), prin care spera să ţină piept curentelor literare şi sociale inovatoare, precum şi excesului de sentimentalism al romanticilor. Mai mult, începe să scrie poeme lungi încărcate de verbalism, didacticism şi preţiozităţi, de elogii şi sentinţe, pe care le considera scientist-filosofice, ferm convins de necesitatea întreprinderii sale (La Justice, 1878; La Révolte des fleurs, 1886; Le Bonheur, 1888).
Sully-Prudhomme a scris şi numeroase eseuri, cele mai multe fiind reacţii la schimbările din viaţa literară franceză sau, în accepţiunea lui, studii de filosofia poeziei. Le Testamente Poétique (1900) este unul din cele mai hotărâte manifeste împotriva versului liber, principial opus idealurilor clasice, şi împotriva unor curente ale poeziei simboliste. În mod similar, va desfiinţa noţiunea de voinţă liber consimţită într-un eseu din 1906 intitulat La Psychologie de Libre Arbitre.
Primirea în Academia Franceză în 1881 a lui Sully-Prudhomme nu a rămas fără ecouri în mediile literare ale vremii, mulţi considerându-l o figură-hibrid între Hugo şi Leconte lipsită de relevanţă pentru literatura franceză. Şi mai multe au fost vocile indignate când Sully-Prudhomme devenea primul laureat al premiului Nobel pentru literatură pe 10 decembrie, 1901. Discursul de prezentare al Academiei Suedeze recunoştea atât meritele poeziei francezului – în speţă versificaţia, trăirile personale şi imaginarul poetic -, cât şi scrierile sale de filosofie şi estetică, numindul unul dintre cei mai mari poeţi ai vremii.

Poetul francez şi-a petrecut ultimii ani ai vieţii singur, răpus de o paralizie severă. Sully-Prudhomme s-a stins din viaţă pe 7 semptembrie 1907, fiind unul dintre autorii uitaţi ai Franţei şi ai Europei. Deoarece nu a fost niciodată căsătorit şi nu a avut copii, banii obţinuţi din premiul Nobel i-a donat Asociaţiei Scriitorilor Francezi în scopul promovării şi publicării tinerilor poeţi.